Mesa segnala il sostegno alla ricerca di Incyte, Sanofi, Gilead, NS Pharma, Lilly e Celgene

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E con gli eventi avversi più gravi della sindrome da lisi tumorale, potrebbero esserci barriere all’uso diffuso di venetoclax in questo contesto approvato di seconda linea, almeno quando ibrutinib (Imbruvica) è ancora un’opzione.

"Per la maggior parte delle persone in uno studio privato, venetoclax non è considerato così facile da usare, e non è solo perché sono preoccupati per la lisi del tumore, è a causa del monitoraggio" ha detto O’Brien, che ha spiegato che i pazienti devono essere seguiti attentamente durante il trattamento per garantire che la sindrome da lisi tumorale non si sviluppi, anche in quelli non ad alto rischio.

Ultimo aggiornamento 11 giugno 2018

Fonte primaria

Il New England Journal of Medicine

Fonte di riferimento: Seymour JF, et al "Venetoclax-rituximab nella leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria" N Engl J Med 2018; 378 (12): 1107-1120.

WASHINGTON – Venerdì la FDA ha ampliato le indicazioni per brentuximab vedotin (Adcetris) includendo il trattamento di prima linea dei linfomi a cellule T periferici che esprimono CD30 (PTCL), da utilizzare in combinazione con la chemioterapia.

La decisione è arrivata solo 2 settimane dopo che il produttore Seattle Genetics ha presentato una domanda per l’indicazione, grazie a uno speciale programma di revisione accelerata per i farmaci oncologici, e un giorno dopo aver ricevuto la designazione di terapia innovativa dall’agenzia in questo contesto.

ECHELON-2, lo studio che ha portato all’approvazione (il primo nel PTCL di nuova diagnosi), ha randomizzato 452 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) sistemico precedentemente non trattato e altri PTCL che esprimono CD30 a ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP) o ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP) più brentuximab vedotin.

La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è più che raddoppiata con brentuximab vedotin (48 mesi contro 21 mesi, HR 0,71, P = 0,011). E gli endpoint secondari di sopravvivenza globale (HR 0,66, P = 0,024), il tasso di remissione completa (68% contro 56%, P = 0,007) e il tasso di risposta obiettiva (83% contro 72%, P = 0,003) erano tutti superiori nel braccio investigativo.

Per i pazienti con ALCL sistemico in particolare, anche la PFS è stata migliorata (HR 0,59, IC 95% 0,42-0,84, P = 0,003).

"Lo studio clinico ECHELON-2 ha dimostrato che Adcetris più CHP era superiore all’attuale standard di cura, CHOP, sia per la sopravvivenza libera da progressione che per tutti gli altri endpoint secondari chiave, tra cui, soprattutto, la sopravvivenza globale," l’investigatore Steven Horwitz, MD, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City, ha detto in una dichiarazione del produttore. "Con questa approvazione, i medici hanno l’opportunità di trasformare il modo in cui vengono trattati i pazienti PTCL che esprimono CD30 di nuova diagnosi."

Horwitz ha osservato che lo standard di cura in prima linea non aveva visto cambiamenti significativi da decenni e lo è "troppo spesso senza successo nel portare a remissioni a lungo termine."

Gli eventi avversi comuni (AE) in ECHELON-2 tra i pazienti trattati con brentuximab vedotin (quelli ≥20%) includevano alopecia, anemia, costipazione, diarrea, affaticamento, mucosite, linfopenia, nausea e vomito, neutropenia e piressia neuropatia periferica.

Neutropenia febbrile, piressia, sepsi e polmonite sono stati alcuni degli eventi avversi gravi che si sono verificati nel 2% o più dei pazienti.

Brentuximab vedotin è anche approvato per il linfoma di Hodgkin classico (in vari contesti), l’ALCL sistemico, il linfoma anaplastico cutaneo primitivo a grandi cellule e la micosi fungoide che esprime CD30.

NEW YORK – I medici che trattano pazienti affetti da mielofibrosi con ruxolitinib (Jakafi) devono prestare molta attenzione al dosaggio durante i primi 3 mesi, dato il rischio di anemia e trombocitopenia, secondo i principali esperti del farmaco che parlano in un recente simposio qui.

Ma dopo quel periodo iniziale, sorgeranno pochi nuovi effetti collaterali e molti pazienti stanno facendo bene con il farmaco da 3 anni o più. E sebbene ruxolitinib non possa curare la mielofibrosi, ha notevolmente migliorato la qualità della vita di questi pazienti.

Con l’avanzare della mielofibrosi, i pazienti sviluppano milze estremamente gonfie e soffrono di sintomi costituzionali tra cui sudorazioni notturne, dolori e dolori alle ossa, febbre bassa e prurito. Più comunemente i pazienti muoiono per trasformazione in leucemia acuta, secondo Srdan Verstovsek, MD, PhD, del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston, ma molti muoiono anche per deperimento corporeo, ingrossamento della milza o del fegato o insufficienza cardiaca.

Verstovsek ha partecipato agli studi di fase 3 COMFORT su ruxolitinib e stima di aver trattato più di 500 pazienti con mielofibrosi con il farmaco.

Fino a poco tempo, i trapianti di midollo osseo erano l’unico trattamento che poteva affrontare questi sintomi, e pochi pazienti con mielofibrosi erano giovani o abbastanza sani da essere candidati al trapianto, secondo Ruben Mesa, MD, del Mayo Clinic Cancer Center di Scottsdale, in Arizona, che ha anche partecipato alle prove COMFORT. Ma il ruxolitinib, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel novembre 2011, può migliorare notevolmente l’ingrossamento della milza ei sintomi costituzionali nei pazienti con mielofibrosi.

Ruxolitinib appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della Janus chinasi (JAK), che agiscono interferendo con la via di segnalazione JAK-STAT. Mira a JAK2, che svolge un ruolo chiave nei disturbi mieloproliferativi (MPD). Sanofi ha interrotto gli studi sul suo inibitore JAK2, fedratinib, nel novembre 2013 dopo che alcuni pazienti hanno sviluppato l’encefalopatia di Wernicke. Altri due inibitori della JAK, pacritinib di Cell Therapeutics e momelotinib di Gilead, sono attualmente in fase di sperimentazione 3.

C’è un malinteso che gli inibitori JAK siano utili solo per i pazienti portatori della mutazione JAK2 V617F, ha osservato Jason Gotlib, MD, dello Stanford Cancer Institute di Stanford, in California, che ha anche partecipato agli studi COMFORT. Tuttavia, ha aggiunto, i pazienti senza la mutazione possono anche rispondere bene al trattamento con inibitori della JAK.

In un recente simposio di pazienti sui MPD a New York City sponsorizzato dalla ricerca sul cancro senza scopo di lucro & Treatment Fund, Verstovsek ha mostrato diapositive di pazienti con mielofibrosi prima e dopo il trattamento con ruxolitinib. Nel "prima" foto, i pazienti erano costretti a letto e deperiti con milza enormemente ingrossata; nel "dopo" colpi, erano in piedi, in forma, sani e felici.

"La qualità della vita dei pazienti è notevolmente migliorata, e questo non è vero solo per ruxolitinib, ma anche per gli altri inibitori della JAK," Egli ha detto. "Non c’è mai stato un farmaco in grado di mitigare i sintomi, migliorare la qualità della vita come gli inibitori JAK."

Mentre la conta dei globuli rossi o delle piastrine di alcuni pazienti diminuirà all’inizio del trattamento, Verstovsek ha detto al pubblico, il medico curante non dovrebbe interrompere il farmaco, ma dovrebbe invece abbassare la dose.

"Quello che cerco sempre di dire alle persone è di aggiustare la dose invece di fermarsi e aspettare il recupero e poi iniziare a una dose più bassa, perché i pazienti perdono qualsiasi beneficio," ha detto in un’intervista a MedPage Today. "È sempre meglio regolare in modo proattivo la dose."

È anche fondamentale, ha aggiunto, che il farmaco venga somministrato due volte, piuttosto che una volta al giorno, data la sua emivita di 4 ore.

Negli studi iniziali del farmaco, i pazienti sono stati avviati a 15 mg bid o 20 mg bid, ha osservato Mesa in un’intervista a MedPage Today.

"Quello che vediamo ora mentre guardiamo indietro al follow-up a lungo termine di 3 anni di quell’esperienza è che molti pazienti dovevano essere leggermente modificati, la maggior parte si è conclusa con dosi di 15 due volte al giorno o anche 10 due volte al giorno," Mesa ha aggiunto. "Nella mia pratica la maggior parte dei pazienti viene trattata inizialmente a 10 due volte al giorno e io aumento la dose tipicamente a circa 3 mesi se necessario per estendere ulteriormente i benefici.

Un approccio da considerare per i pazienti che hanno già anemia, ha osservato Gotlib, è partire dal range di dose più basso e aumentare la dose come tollerato, piuttosto che iniziare dal range di dose più alto e ridurre la dose in un contesto di tossicità ematologica di alto grado, .

Dal punto di vista del suo profilo di effetti collaterali non ematologici, ruxolitinib è generalmente ben tollerato con mal di testa, vertigini e lividi che sono gli eventi avversi più comuni, ha detto Gotlib. Ma dato che la stessa mielofibrosi può sopprimere il sistema immunitario e che la famiglia delle proteine ​​JAK gioca un ruolo importante nella funzione immunitaria, "pazienti e medici devono essere vigili sul potenziale rischio di sviluppare infezioni insolite con ruxolitinib e altri inibitori della JAK," Ha aggiunto. (C’è stato un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva segnalato in un brevetto che assumeva Jakafi, ma i medici non sono stati in grado di determinare in modo definitivo se fosse dovuto al farmaco.)

"La valutazione dei pazienti per segni o sintomi di infezioni da micobatteri, virali o fungini prima e durante il trattamento è parte integrante della cura di questi individui," Gotlib ha detto.

Divulgazioni

Mesa segnala il sostegno alla ricerca di Incyte, Sanofi, Gilead, NS Pharma, Lilly e Celgene.

Verstovsek ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Exelixis, Cephalon, Bristol-Myers Squibb, NS Pharma, Incyte, Sanofi, Lilly, AstraZeneca, YM Bioscience (ora Gilead) e SBio (ora Cell Therapeutics

I pazienti con cancro cervicale localmente avanzato avevano una sopravvivenza libera da malattia (DFS) significativamente aumentata quando trattati con chemioradioterapia invece che chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale, ha mostrato un ampio studio randomizzato.

Il gruppo chemioterapia aveva un tasso mediano di DFS del 76,7% rispetto al 69,3% dei pazienti assegnati a chemioterapia e chirurgia neoadiuvante. La sopravvivenza globale non differiva tra i gruppi di trattamento.

La chemioradioterapia è stata associata a una tossicità più tardiva (≥24 mesi), Sudeep Gupta, MD, del Tata Memorial Center a Mumbai, in India, e coautori riportati nel Journal of Clinical Oncology.

"Il nostro studio ha risposto a una domanda clinica di lunga data e importante nel trattamento di pazienti con cancro cervicale localmente avanzato. La chemioradioterapia concomitante con cisplatino settimanale in monoterapia determina un aumento significativo del tasso di DFS rispetto alla chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale in questa popolazione di pazienti."

Storicamente, la radioterapia ha costituito la base del trattamento per il cancro cervicale localmente avanzato, https://harmoniqhealth.com/ che comprende gli stadi da IB2 a IVA.